癌症/肿瘤治疗新靶点研究进展（2022年7月）

【1】PLoS ONE：科学家开发出帮助检测血液中癌症的新型液体活检技术

2022-07-26 报道，近日，一篇发表在国际杂志PLoS ONE上题为“Chaperonin containing TCP1 as a marker for identification of circulating tumor cells in blood”的研究报告中，来自中佛罗里达大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种追踪体内转移性癌细胞的新方法，其或有望帮助尽可能早地识别癌症并给予患者更多的治疗选择。

文章中，研究人员利用名为伴侣蛋白的蛋白复合体来作为血液中指示癌细胞的新型标志物，从而就能更清楚地揭示扩散的癌症，通过利用这种新型的生物标志物，研究人员就能检测到血液中更多的癌细胞，这一过程称之为液体活检，其能帮助遭受乳腺癌和肺癌的患者更好地监测疾病的进展。癌细胞需要大量蛋白质得以生存并在机体中循环，伴侣蛋白复合体能让蛋白折叠成为功能性的三维形状，如果没有这种复合体，癌细胞所需的重要蛋白质就不能形成，所有的细胞都含有伴侣蛋白复合体，但癌细胞中的水平较高，正如研究人员所说的那样，癌细胞对蛋白质如饥似渴。

原文：DOI: 10.1371/journal.pone.0264651

【2】Cancer Res Commun：一种特殊蛋白或与卵巢癌患者较好的治疗预后直接相关

2022-07-26报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research Communications上题为“GLS1 is a protective factor in patients with ovarian clear cell carcinoma and its expression does not correlate with ARID1A-mutated tumors”的研究报告中，来自明尼苏达大学等机构的科学家们通过研究发现，一种与代谢相关的蛋白，此前被认为能作为针对卵巢癌的潜在治疗性靶点，如今其或许与卵巢癌患者较好的预后直接相关。

研究者Emil Lou博士表示，任何药物靶点的表达都可能会因肿瘤而异。总的来讲，GLS1具有一定的保护性，且与患者较好的治疗结果有关，这或许就使得我们有理由暂停对GLS1治疗性靶点的任何考虑，因为对其中和或许会阻断其保护性效应，且可能对患者不利。针对卵巢癌患者靶向作用GLS1及另一种药物组合性疗法的临床试验已经在2022年春季停止了，目前的研究结果或许为后期科学家们进一步调查GLS1蛋白在卵巢癌发生过程中的实际角色以及其为何在分子水平上与患者更好的预后相关联，提供了相关的研究基础和新的思路。

原文：DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0122

【3】Nat Commun：“垃圾DNA”或能通过阻断DNA的复制来诱发癌症

2022-07-26报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA”的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，非编码的垃圾DNA或许并非无害或具有惰性，其或许会导致癌症的发展，文章中，研究者揭示了非编码DNA如何阻碍机体基因组的复制和修复，从而潜在促进突变发生积累的。

研究者Kristian Helin教授说道，本文研究或能帮助揭开垃圾DNA的奥秘，同时能阐明这些重复性的序列如何阻断DNA的复制和修复，似乎这种机制在癌症发展（遗传不稳定的一个原因）过程中扮演着关键角色，尤其是当癌细胞开始快速分裂时，其会将DNA复制过程置于更多的压力之下。如果要找到创新性的方法来治疗癌症从而利用癌细胞的基本弱点的话，理解遗传突变和不稳定性的机制或许是至关重要的。因此，理解对于复制压力所产生的细胞反应或许能应用到DNA所诱导的复制停滞中。

原文：DOI: 10.1038/s41467-022-31657-x

【4】Cancer Cell：癌细胞或能通过制造特殊形式的胶原蛋白来抵御宿主机体的免疫反应

2022-07-26报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，癌细胞或能产生少量自身形式的胶原蛋白，从而就能创造一种特殊的细胞外基质来影响肿瘤的微生物组并保护其抵御宿主机体的免疫反应。

这种异常的胶原蛋白结构或许与人类机体中制造的正常胶原蛋白有着根本上的不同，这或许就有望为开发治疗性策略提供一种高度特异性的靶点，相关研究结果也为理解成纤维细胞和癌细胞所制造的胶原蛋白所扮演的特殊角色提供了新的思路和研究基础。

原文：DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011

【5】Cancer Res：重磅！科学家识别出一种在大多数人类癌症中都会开启表达的关键基因！

2022-07-26报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“FOXR2 is an epigenetically regulated pan-cancer oncogene that activates ETS transcriptional circuits”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，正常情况下在机体大多数组织中会被关闭表达的FOXR2基因或许至少在70%的癌症类型以及8%的个体肿瘤中会被激活；相关研究结果有望帮助科学家们更好地理解多种类型癌症发生的分子机制，同时研究人员开始合作阐明如何利用可能的新型疗法来靶向作用该基因的表达。

原文：DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0671

【6】Nat Cell Biol：当乳腺癌细胞扩散到肺部后会发生什么？

2022-07-21报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Mitochondrial fission links ECM mechanotransduction to metabolic redox homeostasis and metastatic chemotherapy resistance”的研究报告中，来自帕多瓦大学等机构的科学家们通过研究揭示了当乳腺癌细胞从乳腺中的原发性位点迁移到诸如肺部等软组织后会发生什么，相关研究结果或有望帮助开发抑制癌症转移的新型疗法。

文章中，研究者发现，当癌细胞扩散到含有柔软微环境的器官中时，其代谢就会发生改变且会对某些化疗药物产生一定的耐受性，研究者观察到，原发性肿瘤微环境的僵硬或会促进肿瘤生长，但当癌细胞迁移到诸如肺部等组织中时，其就能处于一种柔软的微环境中。如今，研究人员知道，组织的机械性能或能调节细胞的行为，包括癌细胞等，由于转移性位点的柔软特性或会促进转移性细胞缓慢生长，其还会增加细胞的抗氧化防御力，这或许就揭示了一种事实，即癌细胞的肺部转移通常会对化疗耐受且能保持多年的休眠状态直至癌症复发。

原文：doi：10.1038/s41556-022-00843-w

【7】Mol Cell：靶向作用癌细胞中的碳酸氢盐离子或有望帮助开发新型抗癌疗法

2022-07-21报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“The mTORC1-SLC4A7 axis stimulates bicarbonate import to enhance de novo nucleotide synthesis”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，碳酸氢盐离子或许是某些癌细胞生长所需要的。

本文研究结果表明，mTORC1信号通路或能通过控制SLC4A7的表达来利用环境中的碳酸氢盐来促进细胞的合成代谢、细胞生物量和细胞的生长等。

原文：DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.008

【8】Nat Genet：携带特定遗传突变的肿瘤或许对免疫检查点阻滞疗法会产生反应

2022-07-21报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Functional landscapes of POLE and POLD1 mutations in checkpoint blockade-dependent antitumor immunity”的研究报告中，来自克利夫兰诊所等机构的科学家们通过研究发现，致病性聚合酶epsilon和δ（(POLE/POLD1）的遗传突变或会促进机体对免疫检查点疗法阻滞疗法反应的改善。

本文研究结果表明，以一种精确的方法提供有效的疗法或许能为癌症患者提供精准的治疗，而这或许就是未来癌症疗法的关键，此外，POLE/POLD1突变的功能性蓝图或能帮助塑造免疫疗法的治疗疗效。

原文：doi：10.1038/s41588-022-01108-w

【9】Nat Commun：利用人工智能成功预测癌症患者对免疫疗法的反应

2022-07-21报道，来自韩国浦项科技大学和延世大学等研究机构的研究人员在一项新的研究中通过使用基于网络的机器学习，提高了预测患者对免疫检查点抑制剂作出反应的准确性。相关研究结果于2022年6月28日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Network-based machine learning approach to predict immunotherapy response in cancer patients”。

这些作者通过分析700多名三种不同癌症（黑色素瘤、胃癌和膀胱癌）患者的临床结果以及患者癌症组织的转录组数据，发现了新的基于网络的生物标志物。通过利用基于网络的生物标志物，他们成功开发出可以预测抗癌治疗反应的人工智能方法。他们进一步证实这种基于新发现的生物标志物的治疗反应预测优于基于常规抗癌治疗生物标志物（包括免疫治疗靶标和肿瘤微环境标志物）的预测。

原文：doi:10.1038/s41467-022-31535-6.

【10】PNAS：激活STING信号通路或会让人类胶质母细胞瘤对疗法变得更为敏感

2022-07-21报道，近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“STING activation promotes robust immune response and NK cell–mediated tumor regression in glioblastoma models”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究或许能让GBM变热并利用免疫疗法对GBM患者成功治疗，当研究人员在临床前模型中使用了加载能激活STING通路（一宗能刺激机体免疫系统的特殊通路）的药物的可降解植入物时，他们观察到了免疫活性和强大免疫效应的证据，相关研究结果表明，激活STING通路或许能帮助使得GBM对免疫疗法变得更加易感。

由于本文研究结果很有希望，但在大脑中刺激强烈的免疫反应必须非常谨慎，本文研究也是一个非常重要的原理证明，但或许其还需要进一步完善、优化并需要对这种凝胶运输系统进行严格地检测，研究人员还希望能检测不同的药物组合来确定哪种方法是最为有效的。

原文：DOI: 10.1073/pnas.2111003119

【11】Cancer Res：科学家识别出一种有望开发人类淋巴瘤新型疗法的治疗性靶点

2022-07-21报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“The X-linked helicase DDX3X is required for lymphoid differentiation and MYC-driven lymphomagenesis”的研究报告中，来自加拿大蒙特利尔临床研究所等机构的科学家们通过研究揭示了淋巴瘤恶性转化背后的分子机制，相关研究结果过有望为开发新型疗法提供一种潜在的新型靶点。

文章中，研究者表示，他们发现了一种特殊的酶类，即名为DDX3的RNA解旋酶，其对于淋巴瘤的发生和进展非常重要。淋巴瘤通常发生于儿童或年轻人中，其主要特点表现为免疫系统淋巴细胞不受控制的生长和扩张，从而就会引发大块组织，经常会使得患者毁容。这类癌症通常能利用手术切除肿块来移除治疗，然而在大多数情况下，通过化疗来治疗常常会产生较高的缓解率，这在儿童中会超过80%。

原文：DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2454

【12】JID：科学家开发出有望识别黑色素瘤特殊生物标志物的新型分析技术

2022-07-15报道，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Investigative Dermatology上题为“High-Plex Spatial RNA Profiling Reveals Cell TypeSpecific Biomarker Expression during Melanoma Development”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了黑色素瘤细胞类型特异性的生物标志物。

本文研究结果表明，研究人员建立了一种特殊的框架，其能用于对患者机体的活组织中的基因表达进行多路、空间和细胞类型特异性的分析，这或许适用于寻找新型癌症生物标志物并对肿瘤进化过程中肿瘤微环境的互作进行特征分析。

原文：DOI: 10.1016/j.jid.2021.06.041

【13】Cancer Res Commun：科学家识别出能调节肿瘤中血管发生的新型分子通路

2022-07-15报道，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research Communications上题为“A novel PHD2/VHL- mediated regulation of YAP1 contributes to VEGF expression and angiogenesis”的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种能调节YAP1的特殊信号通路，同时还揭示了该蛋白如何在正常和低氧状况下促进血管发生。

结果发现，YAP1的活性及其在细胞中的定位高度依赖于肿瘤环境中氧气的水平，在正常水平氧气状况下，YAP1位于细胞质和细胞核中，然而，在缺氧条件下，大部分的YAP1被发现存在于细胞核内。随后研究人员识别出了导致这一转变的关键分子事件，在正常的氧气状况下，YAP1能被PHD2蛋白所改变，后者能将羟基化学修饰基团添加到YAP1上，从而就会导致YAP1与蛋白质VHL之间发生相互作用，VHL能靶向YAP来用作蛋白质降解。另外，在缺氧状况下，YAP1就无法与PHD2相互作用，从而就会变得相当稳定，并使其能够与促血管生成蛋白HIF1α相互作用，并增加参与血管生长的蛋白质的表达。

原文：DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-21-0084

【14】Cell Rep：特殊的代谢酶或是卵巢癌发生转移的关键

2022-07-14报道，近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“G6PD inhibition sensitizes ovarian cancer cells to oxidative stress in the metastatic omental microenvironment”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种特殊的酶类—葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD，glucose-6-phosphate dehydrogenase）在促进卵巢癌生长以及在网膜中转移的分子机制，网膜是机体腹腔中所发现的脂肪组织幕状物。

这些初步实验结果证实了，网膜中卵巢癌细胞的PPP或许会对网膜脂肪组织代谢所产生的氧化性压力产生反应，在这些样本中，研究人员所观察到的G6PD水平的升高或许就提供了一种关联，随后的抑制实验明确阐明了G6PD对网膜中卵巢癌细胞的影响，对G6PD的遗传性沉默或药理学抑制或许会诱导明显的细胞死亡，并会增加在网膜条件下培养基中生长的细胞的关键氧化性化合物的水平。这些实验的结果表明，或许需要G6PD的存在才能激活PPP从而抵消氧化性化合物在网膜中的产生。

研究者表示，阐明影响肿瘤细胞生存和转移的代谢相互作用的机制或有望帮助开发新型癌症靶向性治疗策略，本文研究或许朝这一方向迈出了重要的一步，对于研究诸如卵巢癌等侵袭转移性疾病的临床治疗具有非常重要的意义。

原文：DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111012

【15】Nat Cancer：揭示化疗后结直肠癌复发的分子机制

2022-07-13报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy”的研究报告中，来自西班牙ICREA研究所等机构的科学家们通过研究表明，一些肿瘤细胞或许会处于潜伏状态，在化疗后其会被再度激活从而引起疾病复发。

科学家们发现，具有Mex3a蛋白活性的肿瘤干细胞会处于潜伏状态，从而就会介导对化疗的耐受性，由于在治疗过程中所使用的药物发挥的作用，这些细胞会采用类似于胚胎细胞的状态，并且在化疗后的某个时候，当环境变得更有利时，其就会被再度激活并再生复杂的肿瘤，这些持久性的细胞主要负责疗法后癌症的复发。

研究者Batlle说道，化疗能有效杀灭大部分肿瘤细胞（并非所有肿瘤细胞），本文研究揭示了一组对化疗耐受的持久性细胞或许会在疗法后再生肿瘤，相关研究结果或有望帮助开发清除这些细胞的药物，从而就会使得化疗变得更加有效且能改善患者的生存率。

原文：doi：10.1038/s43018-022-00402-0

【16】Cell Rep：科学家识别出有望治疗人类炎性肠病并预防结肠癌的潜在肠道菌群

2022-07-13报道，近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Secreted NF-κB suppressive microbial metabolites modulate gut inflammation”的研究报告中，来自昆士兰大学等机构的科学家们通过研究分离了5种不同的肠道菌群，其或有望帮助研究人员开发新型疗法来治疗炎性肠病，并能潜在帮助预防某些形式的肠癌。

本文研究结果表明，在炎性肠病背景下对能抑制NF-κB功能的细菌菌种进行体外筛选，并使用一种基于离体类器官的手段，研究人员或许就能在相关的临床前炎性肠病动物模型中识别出能减缓机体肠炎的特殊菌株。

原文：DOI:10.1016/j.celrep.2022.110646

【17】Nat Med：开发出一种能有效预测人群患白血病风险的新型检测技术

2022-07-13报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Longitudinal dynamics of clonal hematopoiesis identifies gene-specific fitness effects”的研究报告中，来自爱丁堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了血液产生过程中所发生的适应度优势的改变如何根据所发生的突变类型来为揭示机体患白血病风险提供一定的线索。

本文研究结果表明，基因特异性的适应性差异或许会超过个体间的差异，从而就会形成个体化临床管理和治疗的基础。

原文：doi：10.1038/s41591-022-01883-3

【18】Mol Ther Oncolyt：新型免疫疗法或能促进对疗法耐受的肿瘤组织快速发生萎缩

2022-07-04报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Therapy—Oncolytics上题为“Adenoviral delivery of an immunomodulatory protein to the tumor microenvironment controls tumor growth”的研究报告中，来自密歇根州立大学等机构的科学家们通过研究开发了一种创新性的癌症免疫疗法策略，其或能萎缩肿瘤，并增加携带对疗法耐受的特定癌症的小鼠的生存率。

研究人员所开发的新型组合性癌症免疫疗法或许强调了多模式免疫调节的好处，同时还为能够诱导适应性免疫反应的补充方法相结合奠定了一个框架。

原文：DOI: 10.1016/j.omto.2021.12.004

【19】Nature：线粒体中的RNA修饰或能促进癌症的侵袭性扩散

2022-07-04报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，线粒体RNA发生的特性修饰或许会通过支持线粒体蛋白质的合成从而增强癌细胞的侵袭性扩散；如今研究者已经确定，与高水平线粒体RNA修饰相关的特定的基因表达特征或与人类头颈癌的转移以及较差的预后相关，当研究人员阻断癌细胞中负责RNA修饰的酶类的功能后，发生转移的癌细胞的数量减少了，而且抑制线粒体中蛋白质合成的特定抗生素或许还能在实验室环境中抑制癌细胞的侵袭性扩散。

最后研究者Michaela Frye表示，此前研究人员在对人类特定代谢性疾病的研究过程中证实了线粒体RNA修饰的重要性，但如今我们首次发现线粒体tRNA的修饰或许与癌症的侵袭性扩散之间存在直接关联；抑制NSUN3或许能作为一种减缓癌症转移的新方法，因为该酶只负责促进转移的m5C RNA标签，然后后期研究人员需要首先探讨阻断线粒体中蛋白质的合成所产生的潜在长期副作用。

原文：DOI: 10.1038/s41586-022-04898-5

【20】IEEE TUFFC：科学家开发出能促使白血病细胞变形的声学镊子 或有望开发出新型抗癌疗法

2022-07-04报道，近日，一篇发表在国际杂志IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control上题为“Manipulation and Mechanical Deformation of Leukemia Cells by High-Frequency Ultrasound Single Beam”的研究报告中，来自南加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，这种声学镊子或能被以一种有用的方式来促使白血病细胞发生变形；文章中，研究人员描述了他们如何利用声学镊子来更好地理解癌细胞的理学特性，以及如何操控并对其进行特征性描述。

研究者表示，利用声学镊子或许就能用来以一种新的方式研究癌变组织，使用这种镊子或许在开发旨在僵化癌细胞的疗法中会发挥重要作用，从而使其更加难以迁移。综上，本文研究结果表明，利用高频超声单光束来操控和描述白血病细胞的特征或能帮助研究机体免疫系统的潜在机制以及其它细胞类型的细胞生物力学特征。

原文：DOI: 10.1109/TUFFC.2022.3170074

【21】Nat Commun：动态细胞或与人类脑瘤的生长和复发有关

2022-07-04报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Spatiotemporal analysis of glioma heterogeneity reveals COL1A1 as an actionable target to disrupt tumor progression”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究发现，这些侵袭性的肿瘤中含有高度活性的细胞，其能以复杂的方式在机体组织中移动，重要的是，在整个肿瘤中发现的这些拉长的纺锤形细胞的堆积（称之为oncostreams）是癌细胞行为的基础，其或能确定肿瘤生长和入侵正常组织的方式。

医学博士Pedro Lowenstein说道，这种有组织的生长会使得脑瘤变得非常无情，脑瘤具有高度的致命性，仅有不到5%的患者能存活超过5年以上，很不幸的是，复发最终会让患者死亡，通常患者会接受手术来移除最初的肿瘤，但肿瘤总是会在12-18个月内复发。研究者发现，过度表达肿瘤细胞所产生的名为胶原蛋白1（Collagen 1）的蛋白对于这些结构的生长和功能至关重要。

基于本文研究发现，研究人员提出靶向作用肿瘤的胶原蛋白来干扰oncostreams的功能，从而或有望作为治疗人类大脑胶质瘤的新型疗法。

原文：doi：10.1038/s41467-022-31340-1