结直肠癌 (CRC) 中的转录因子 Sp1、STAT3、IRF1

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已知组蛋白去甲基化酶 JMJD2D 可促进结直肠癌 (CRC) 进展。 最近，研究了 JMJD2D 在癌症免疫逃逸中的作用。

JMJD2D 被证明是 Sp1、STAT3 和 IRF1 因子的转录共激活因子。 显示了 JMJD2D 与这三个 TF 中的每一个之间的直接蛋白质-蛋白质相互作用，包括相互作用域的剖析。

JMJD2D 与 Sp1 的 DNA 结合域的相互作用导致 IFN-γ 受体 1 基因 IFNGR1 的表达增强。

IFN-γ 通路的下游转录因子是 STAT 和 IRF 因子，并且已知 STAT3 磷酸化在 IFNGR1 激活后增加。 在这项研究中，作者表明 JMJD2D 是 STAT3 的共激活剂，STAT3 的 DBD 参与与 JMJD2D 的相互作用。 JMJD2D 和 STAT3 的复合物与 IRF-1 基因的启动子结合并导致其上调。 JMJD2D 被证明与 IRF-1 的中心域相互作用。

STAT3 和 IRF1 与共激活剂 JMJD2D 合作增强 PD-L1 基因表达，从而导致 CRC 免疫逃逸（Chen, Q. et al., 2022. Oncogene, 41: 1421-1433）。

Sp1 (SP1) 与其他 8 个 Sp1 样因子一起属于 C2H2 锌指因子的一大类，尤其是被称为“三锌指 Krueppel 相关因子”的家族 (https://genexplain.com/tfclass/huTF_classification.html#:~:text=GGGGCGGGG-,2.3.1.1.1,-Sp1)。

STAT3 属于 STAT 域因子类，后者又属于称为“免疫球蛋白折叠”的转录因子超类。

IRF1 属于色氨酸簇因子类中的干扰素调节因子家族，该类因子位于螺旋-转角-螺旋结构域的超类中。

已知 Sp1 与至少 20 种肿瘤类型相关，最主要的相关肿瘤是鼻咽癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌； 胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、骨髓瘤（HumanPSD 数据库）。

STAT3 与 70 多种疾病相关，其中大多数是各种肿瘤类型（HumanPSD 数据库）。

IRF1 与至少 15 种肿瘤类型相关，其中包括胃癌、卵巢癌、乳腺肿瘤和不同的白血病类型。 STAT3 和 IRF1 都与病毒性疾病有关，尤其是与 HIV 感染和 COVID-19（HumanPSD 数据库）有关。

可在此处查看 CRC 的疾病相似性图。

(https://genexplain.com/disease_similarity/files/D015179_map.html) 

在这三种 TF 中，Sp1 的表达最为普遍； 它在大多数研究的组织和器官中以平均水平表达，除了其表达水平相当低的各种血细胞类型。 Sp1 在正常结肠、大肠和直肠中的表达高于其平均表达（HumanPSD 数据库）。

STAT3 的特点是在这三种 TF 中表达水平最高，平均表达量至少比 Sp1 和 IRF1 高 2.5 倍。

IRF1 在免疫器官和细胞类型中富集，在粒细胞中表达水平极高，其次是单核细胞和 T 淋巴细胞（HumanPSD 数据库）。

STAT3 是 30 多种不同药物的已知直接靶标，已获得 FDA 批准和研究（HumanPSD 数据库），并且涉及 TRANSPATH 数据库中的 12 种不同途径，如下面的屏幕截图所示：

IRF1 出现在 IFN-γ 和 TLR9 通路中（TRANSPATH 数据库）。

在 TRANSFAC 2.0 中，这三个 TF 中的每一个都有几个共识绑定矩阵。 其中，有从单个基因组结合位点构建的矩阵，从基于 SELEX 实验的出版物中收集以及从 ChIP-seq 实验构建。

Sp1 的核心结合基序是 GGGGGCGGGG； 对于 STAT3 是 TTCCRGGAA，其中 R 可以是 G 或 A； IRF1 是 TTTCACTTTC（TRANSFAC 数据库：Sp1、STAT3、IRF1）。

更多详细信息可以在人类 IRF1 的基座报告中查看：https://genexplain.com/wp-content/uploads/2022/11/Locus-Report-IRF1-IRF-1.pdf