哈佛教授辛克莱新研究，引首富马斯克关注，国人学者贡献却被忽视

近日，哈佛大学教授大卫·辛克莱发表了一项研究，通过一种新型重编程方法，成功使衰老细胞在4天内年轻3岁[1]。他本人更是乐观地预言，未来也许只需要一粒药丸就能逆转衰老。

就连一向反对抗衰延寿的世界首富马斯克，也忍不住好奇起来，在辛克莱的推特下留言询问研究细节。

但与此同时，不少研究人员认为这不过是辛克莱的又一次炒作。

比如来自贝索斯旗下Altos实验室、同样研究重编程的摩根·莱文认为，辛克莱明显夸大了这项重编程研究的意义，这样的急功近利只会阻碍重编程的发展。

那么，这篇深陷舆论旋涡中的论文，真实含金量到底如何？

重编程逆转衰老并不算稀奇，时光派就报道过不少。

实验中“4天3岁”的抗衰成果，也只能说是正常发挥，毕竟还有贝索斯旗下Altos实验室“13天年轻30岁”[2]的研究珠玉在前。

图注：2022年的一项重编程实验中，53岁的皮肤细胞在13天内年轻了近30岁

这么听下来，辛克莱的研究似乎并不出彩？并非如此。

之前的研究大多数是通过基因疗法进行重编程，而辛克莱用的却是化学重编程方法，这就有了质的差别。

通过基因疗法进行重编程，主要是通过表达Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）四种山中因子，将担任不同功能的成熟体细胞诱导为可以分化成多种细胞类型的多能干细胞，相当于使成人恢复胎儿状态，细胞自然会变得更年轻。

但这种方法存在一个致命的缺陷——致癌。

重编程后小鼠变年轻了不假，但同时体内多个器官出现畸胎瘤[3]，这样的逆转衰老谁敢要？

好在，随着相关研究不断深入，科学家们发现如果在重编程过程中去掉癌症相关基因c-MYC，只表达OSK三个基因，又或者将表达OSKM的时间控制在一定范畴内，就不会致癌。

当然，有得就有失，虽然两种方法不会致癌，但它们逆转衰老的效果也有所降低。如果说原来的重编程技术是从成人变成胎儿重新投胎，那改进后的技术就只能回到儿童状态，细胞依然保留身份特征。

但人们依然对重编程充满疑虑。因为通过腺相关病毒（AAV）将山中因子这类遗传物质引入体内的做法，相当于将山中因子整合进基因组里，不仅成本高，还可能存在未知的隐患。

相比之下，化学重编程，即通过化学物质进行重编程逆，不仅更加安全，成本也能大幅降低，更易于为大众所接受。技术成熟后，未来甚至可以将这些化学物质放在药丸中，只需一粒就可以实现重编程效果。

而辛克莱选择的路，就是希望找到能够模拟OSK重编程效果的化学物质，从而逆转衰老。

辛克莱的实验思路非常清晰。

No.1

找到有重编程潜力的化学小分子

此前，清华大学丁胜团队[4]、北京大学邓宏魁团队[5]都曾研究过化学重编程的问题，成功发现了一些能够诱导重编程的化学小分子。

辛克莱在这些研究成果基础之上，选取了24个能够诱导重编程的化学小分子，每5-7个为一组，排列组合，从中进行筛选。

No.2

验证混合物的重编程效果

为了快速完成筛选，辛克莱团队开发了一种高通量细胞检测方法——NCC系统。

NCC意为核质分离，该现象在细胞衰老过程中受到破坏。

为了便于理解，可以把细胞想象为一家公司，其中细胞核是总经理，负责公司的策略和方向（储存和处理遗传信息）；细胞质是生产部门，代谢和蛋白质合成等大部分生命活动都在这里进行。

总经理和生产部门都有各自的职能，但又可以通过邮件、文件（核孔复合体）等方式交流协作，这种既相对独立又有物质交换的情况，就是“核质分离”。

图注：细胞中的不同区室分割，其中C为细胞质，Nu为细胞核

但在细胞衰老过程中，核质分离被破坏，相当于公司运行方式出现问题，总经理的秘密文件错误地流传到了生产部门（核蛋白渗漏到细胞质中），或者是生产部门交给总经理的产品无法成功送达（蛋白质无法输入到细胞核中），最终影响到整个公司的发展。

而基于核质分离开发出的NCC系统，可根据细胞的核质分离受损程度，分辨重编程对于衰老细胞的逆转效果，从而快速筛选出具有强大重编程效果的混合物。

图注：NCC系统中，衰老细胞中的荧光蛋白mCherry和eGFP聚集显著增加，表明核质分离被破坏

插播一句，通过NCC判别细胞衰老程度，从而确定重编程效果，这个方法也不是辛克莱首创。2015年，美国加州索尔克研究所弗雷德·盖奇团队对人类神经元重编程时，就用过这个方法[6]。

如果要说有什么创新的话，盖奇团队只对细胞进行了全转录组RNA测序，辛克莱则在此基础上更进一步，使用了转录组衰老时钟测试转录组年龄。

这样的微调，可能、也许、大概算得上是一种创新。

No.3

发现重编程效果较为显著的小分子混合物

结果显示，在NCC系统测试的80个混合物中，有6个混合物脱颖而出，它们分别是：

图注：6个小分子混合物的成分

这6个小分子混合物，都显著改善了衰老细胞的核质分离，其中VC6TF（混合物1）效果最为突出。

图注：6个小分子混合物中的荧光蛋白eGFP和mCherry信号

进一步探究混合物对细胞转录组年龄的影响，研究人员发现6个小分子混合物都能显著降低了衰老细胞的转录组年龄。其中，混合物1-3的影响更为显著，治疗4天后测得的年龄就减少了3岁多。

此外，化学重编程后，细胞内与衰老细胞相关的转录特征、功能障碍也得到改善。

论文发表后，辛克莱在采访中表示：

“一直以来，我们的极限也只是延缓衰老，但这项研究表明我们可以逆转它。过去这个过程（重编程）因为涉及基因治疗，无法广泛应用。但现在我们发现，只用一粒药丸逆转衰老是有可能实现的。”

然而，许多科研人员、学者则表示，化学重编程的确有望实现这样的未来，但辛克莱的研究还远远没有达到这样的高度。

关于这篇论文，主要存在以下几点争议：

No.1

审校时间短

论文显示，期刊接收时间为6月30日，决定录用是在7月4日，正式发表时间为7月12日。

相较于其他论文动辄以月或者年为单位的审校修改时间，辛克莱这篇论文只用了5天就被录用。考虑到中间还有一个周末，让人不得不怀疑这篇论文的审校质量。

对此，辛克莱回应道，发得这么仓促是为了抢首发，因为他意识到化学重编程领域的竞争十分激烈。但大家不用担心审校问题，因为该领域的所有领袖专家都审过了这篇论文。他们一收到论文就立马开始看，所以效率才这么高。

然而，许多人对于这样的解释并不买账。因为这篇论文发在期刊Aging上，而辛克莱本人恰好就是该期刊的联合创始人及主编。

No.2

隐身的中国学者

论文发表当天，Aging期刊上还刊登了该研究的新闻稿，写道：“来自哈佛医学院的科学家开展的这项研究，发表了首个可以将细胞重新编程到更年轻状态的化学方法。在此之前，这只能通过强大的基因疗法来实现。”

辛克莱在推特上为这篇新闻稿做了宣传。

然而，辛克莱研究中的小分子混合物，源于我们国人学者的研究成果。

2013年，顶级科研期刊Science上刊登了一项重磅研究[5]：北大邓宏魁团队经过多次实验，筛选出7种小分子化合物组合，成功诱导小鼠体细胞转变为多潜能干细胞。

而辛克莱实验成果中，重编程效果最显著的VC6TF混合物组合，在邓宏魁的实验中已经进行过重编程尝试。

2022年，6月21日，Nature刊登了一项国人重编程的里程碑研究[4]。

清华大学药学院首任院长丁胜教授主导，对数千个小分子组合多轮分析，发现三种化学小分子组（TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6），能够将小鼠胚胎干细胞重编程为全能干细胞，有望在没有生殖细胞参与的情况下生长为完整的个体。

因此，辛克莱的研究无论从哪个角度来说，都称不上是首个化学重编程方法。

No.3

不够严谨

对于辛克莱的研究，很多学者认为其中有许多不合理的地方。

美国生化学家查尔斯·布伦纳在推特上写道：“辛克莱声称他的化学混合物（实际上由其他人开发）不会改变细胞身份，但他们没有进行单细胞测序来评估细胞身份——只有批量测序，这无法说明问题。”

他还指出，辛克莱6个小分子混合物的毒性，例如丙戊酸（VA）是一种抗癫痫药物，反苯环丙明（tranylcypromine）则是一种抗抑郁药，可能会对肝脏造成损害，“单独使用或组合使用并不安全”，呼吁大家不要自行尝试。

哈佛大学医学院前院长杰弗里·弗莱尔在推特上声援了布伦纳，对辛克莱的研究也提出了质疑。

截止发稿时，辛克莱没有就任何争议做出回应。

时光派点评

无论是喜欢还是讨厌辛克莱的人，都不得不承认他至今依然是这个领域最具影响力的科学家之一。

因此，哪怕有人质疑辛克莱研究的研究性，哪怕这项研究未必如他所说的那样意义重大，但带来的百万级流量，却是实实在在的，使重编程再次成为关注的焦点。

然而，在这个过程中，国人学者的努力绝对不该被忽视。

任何一种化学小分子的筛选都不是一蹴而就的。在邓宏魁老师的实验中，为了筛选出山中基因Oct4的化学小分子替代品，团队筛选的小分子数量高达10000多个。

而多种小分子之间的不同组合，更是需要科研人员们反复试验与推敲，经过无数次失败的尝试后，才终于取得了期望的结果。

他们值得同样的掌声与欢呼。

—— TIMEPIE ——

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